En ny studie viser at medikamenter mot en type blodkreft kurerer kreftcellene innvendig ved at de stimuleres til å spise opp de kreftfremkallende komponentene.
Akutt promyelocytisk leukemi, en type blodkreft, skyldes i høy grad at umodne blodceller ved en feil begynner å danne et kreftfremkallende protein ved navn PML-RARA.
Medikamentene retinsyre og arsentrioksid er svært effektive i behandling av denne type blodkreft, delvis ved at de stimulerer kreftcellene til å bryte ned PML-RARA.
Ny norsk forskning viser nå at nedbrytningen av dette kreftfremkallende proteinet involverer et cellulært maskineri for selvspising kalt ”autofagi” på fagspråket. Dette funnet kan bane veien for nye behandlingsformer mot kreft.
Arbeidet er resultatet av et samarbeid mellom forskningsgruppene til 1. amanuensis Anne Simonsen ved Institutt for medisinske basalfag ved Universitet i Oslo og forsker Stig Ove Bøe ved Institutt for medisinsk mikrobiologi ved Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet, og skal nå publiseres i det prestisjefulle amerikanske tidsskriftet Blood.
Simonsen mottar for tiden støtte fra Kreftforeningen for sitt forskningsarbeid.
- Vi fant at selvspisingsmaskineriet, som vanligvis finnes i alle normale celler, var aktivt og bidro til å bryte ned PML-RARA i blodkreftcellene. Da vi tilsatte retinsyre og/eller arsentrioksid til cellene fant vi at dette førte til en ytterligere aktivering av autofagi, og vi tror nå at dette kan være en av hovedforklaringene på hvordan disse medikamentene kurerer pasienter med akutt promyelocytisk leukemi, sier Stig Ove Bøe og Anne Simonsen.
Stig Ove Bøe og Anne Simonsen (sisteforfattere) på hver sin side av Pauline Isakson (førsteforfatter). Sistnevnte er doktorgradsstipendiat i Simonsen forskningsgruppe. Foto: Nikolai Engedal
Lærer av suksesshistorie
Akutt promyelocytisk leukemi var for bare noen få tiår siden en svært dødelig sykdom uten noe effektivt botemiddel. I dag, etter at medikamentene retinsyre og arsentrioksid ble introdusert på 80 og 90-tallet, blir de fleste pasientene helt friske dersom de får rask behandling.
- Dette er definitivt en av de største suksesshistoriene noensinne når det gjelder forskning som har ledet til effektiv kreftbehandling, uttaler Stig Ove Bøe.
Han forklarer videre at det er svært sjeldent at man treffer så bra med en målrettet kreftbehandling, og at han tror man ikke helt har forstått hvorfor denne terapien er så effektiv som den er. Derfor har han lenge vært overbevist om at det her må finnes noen generelle prinsipper vi kan lære av og som kan være overførbare til behandling av andre krefttyper.
- Våre nye funn kan således representere et gjennombrudd i vårt forskningsarbeide. Nedbrytning av kreftfremkallende proteiner via autofagi, som vi nå har påvist i blodkreftceller, kan vise seg å være et terapeutisk konsept som lar seg overføre til andre kreftsykdommer, sier Bøe og Simonsen entusiastisk.
Selv om behandlingen er effektiv, er det fortsatt mye å hente i å forbedre dagens behandlingsregime, ikke minst med tanke på at pasienter som behandles med retinsyre også mottar kjemoterapi som kan være svært skadelig ikke bare for kreftcellene men også for de friske cellene i kroppen. I tillegg forekommer det at pasienter med akutt promyelocytisk leukemi ikke blir fullstendig kurert av dagens behandling.
- Dette gjør det ekstra viktig å forstå de molekylære årsakssammenhengene bak denne sykdommen, slik at vi og andre forskergrupper kan arbeide for å komme frem til ennå bedre behandlingsformer som kan føre til at flere overlever og at færre får bivirkninger av behandlingen, forklarer Anne Simonsen.
Leukemicellene modnes og kureres
Proteinet PML-RARA holder blodkreftcellene i en umoden tilstand ved å hemme uttrykket av mange gener som er kritiske for deres normale utvikling. Ved behandling med retinsyre blir mange av disse genene aktivert igjen. Blodkreftcellene kommer seg da ut av den utviklingsmessige blindveien, hvorpå de modnes og slutter å oppføre seg som kreftceller.
- Resultatene våre viser at denne retinsyre-induserte modningsprosessen av blodkreftcellene involverer en aktivering av cellenes eget maskineri for selvspising, og vi tror derfor at retinsyre bidrar til å kurere pasienter med akutt promyelocytisk leukemi ved å stimulere selvspising av PML-RARA, forteller Anne Simonsen.
Nytt angrepspunkt i kreftbehandling?
Dette er første gangen man har påvist at et kreftfremkallende protein, slik som PML-RARA er, kan bli brutt ned via selvspising. Dersom dette også gjelder for andre kreftfremkallende proteiner i cellen, kan man være på sporet av et helt nytt angrepspunkt i kreftbehandling.
Mange tilfeller av kreft er sterkt forbundet med såkalte onkogene fusjonsproteiner, som er produkter av spesielt uheldige sammenspleisinger av to ulike gener. Det er nettopp dette som er tilfellet i akutt promyelocytisk leukemi, der PML-RARA er fusjonsproteinet.
PML-RARA har en tendens til å klumpe seg eller aggregere, og det er dette som gjør at maskineriet for selvspising kan aktiveres for å tilintetgjøre disse kreftfremkallende proteinene.
Simonsen og medarbeidere har nylig vist at også protein aggregater assosiert med nevrodegenerative sykdommer som Huntingtons og Parkinsons sykdom blir brutt ned av det samme selvspisingsmaskineriet.
- Dette tyder på at denne mekanismen er svært viktig for å holde cellen ren for aggregerte proteiner som kan forårsake kreft og nevrodegenerative sykdommer hvis de ikke fjernes, sier Anne Simonsen
Simonsen og Bøe, og deres samarbeidspartnere, vil nå finne ut om dette også gjelder for andre fusjonsproteiner i andre typer leukemi, slik som for eksempel AML1-ETO, den vanligste typen fusjonsprotein i akutt myelogen leukemi.
Et av hovedspørsmålene er sannsynligvis i hvilken grad slike fusjonsproteiner og andre kreftfremkallende proteiner kan aggregere eller inngå i proteinaggregater i cellen, da det ofte er aggregerte proteiner som er gjenstand for autofagi.
- Dette vil fremtiden vise, men det ville være overraskende dersom PML-RARA skulle vise seg å være det eneste kreftfremkallende proteinet som inngår i strukturer som kan nedbrytes via autofagi, uttaler Stig Ove Bøe.
Bruke allerede eksisterende medikamenter?
- Noe som er ekstra spennende er at medikamenter som man vet induserer autofagi allerede brukes i klinikken i dag, sier Anne Simonsen.
Disse medikamentene brukes i dag mot andre sykdommer, men dersom noen av dem skulle vise seg å være effektive mot kreft, vil veien frem til godkjennelse og aktiv klinisk benyttelse være kortere enn for nye, hittil uprøvde medikamenter.
- Hos noen pasienter med akutt promyelocytisk leukemi virker ikke den vanlige terapien godt nok. Her kan kanskje medikamenter som induserer autofagi gi behandlingen det ekstra dyttet den trenger for å være effektiv, poengterer Simonsen og Bøe.
De planlegger nå forsøk i mus, samt analyser av celleprøver fra blodkreftpasienter for å komme nærmere sannheten på dette området.
Enkel figur av en akutt promyelocytisk leukemicelle. Det kreftfremkallende fusjonsproteinet PML-RARA er fortrinnsvis lokalisert i cellekjernen, hvor det aktivt hemmer uttrykket av gener som er viktige for cellens normale utvikling mot å bli granulocytt (en type hvit blodcelle). Noe av PML-RARA kommer seg imidlertid på ukjent vis ut av cellekjernen og blir gjenkjent av cellens maskineri for selvspising (autofagi). Dette er trolig en mekanisme som motvirker cellens utvikling mot å bli en kreftcelle. Retinsyre og arsentrioksid stimulerer denne mekanismen ytterligere, og dette kan være en av hovedforklaringene på hvordan disse medikamentene kurerer pasienter med akutt promyelocytisk leukemi. Figur: Nikolai Engedal
Vil avdekke de underliggende årsakene
Simonsen og samarbeidspartnere jobber nå videre med å finne ut hvilke proteiner som er involvert i å knytte kreftrelaterte fusjonsproteiner, slik som PML-RARA, til cellens maskineri for selvspising, samt å forstå hvordan dette er regulert.
- Vi har allerede flere lovende kandidater som vi ser på, og hvis vi finner ut av dette, kan vi være i ferd med å forstå en av mekanismene for hvordan noen celletyper prøver å motsette seg utviklingen mot å bli kreftceller. På sikt kan dette gi oss nye angrepspunkter for kreftbehandling, forklarer Simonsen.
- Vi går en spennende tid i møte, konkluderer hun.
Mer penger - mindre kreft
Gjennom Kreftforeningen får ca. 200 forskere penger til sin fo rskningsinnsats. De siste 20 årene har Kreftforeningen bevilget over to milliarder kroner til kreftforskning. Takket være forskning og moderne behandling overlever 2 av 3 som får kreft.
