Terje Johansen, professor i biomedisin. Foto: Bjørn-Kåre Iversen
En tett regulering av celledelingen i kroppen er en forutsetning for ikke å utvikle kreft, og derfor en høyt prioritert oppgave i den menneskelige organismen. Det skal gå galt i mange av cellens funksjoner før kreft er et faktum. En litt overraskende funksjon, som bidrar til å holde cellene friske, er renovasjonsfunksjonen, eller cellenes ”makuleringsmaskineri”.
Forskningsgruppen til Terje Johansen, professor i biomedisin ved Universitetet i Tromsø, har studert renovasjonsmekanismen autofagi, i en årrekke. I kreftutvikling har renovasjonssystemet en tosidig funksjon. Det bidrar til å holde cellene friske og hindre at kreft oppstår, og har derved en beskyttende effekt mot kreft. Men når kreft er et faktum kan kreftcellene nyttiggjøre seg renovasjonssystemet og systemet kan bidra til videre kreftutvikling.
Dårlig renovasjon i cellene kan føre til kreft
Autofagi betyr selvspising og er en prosess der ødelagte eller overflødige proteiner og strukturer inne i cellen omsluttes av en membran og derved blir isolert i en “sekk”. Denne “sekken” kalles autofagosom. Deretter blir innholdet avlevert til ”makuleringsmaskinen” som kapper opp innholdet og bryter det ned til sine bestanddeler. Makuleringsmaskinen heter på fagspråket lysosom.
- Som i mange andre sammenhenger vil opphoping av søppel også inne i cellene føre til uorden og gi grobunn for dårlig funksjon og sykdom, forklarer Terje Johansen.
- Mye tyder på at et velfungerende renovasjonssystem er nødvendig for å gi arvematerialet stabilitet, fortsetter han.
Bakgrunnen er at autofagi bidrar til å fjerne skadde mitokondrier (cellens energiproduserende enheter) som produserer oksygenradikaler som skader arvematerialet.
- Et ustabilt arvemateriale disponerer for kreftutvikling, forklarer Johansen.
Autofagi skjer inne i cellene: Merkede proteiner og skadde mitokondrier fanges opp i "sekker" og smelter så sammen med lysosomer som inneholder nedbrytende enzymer. Innholdet brytes ned til sine bestanddeler som så gjenbrukes. Prosessen frigjør energi. Figur: Anne Henriksen
Autofagiprosessen spiller en viktig rolle i aldring, og flere sykdommer som nervesykdommer, hjertesykdom og kreft er knyttet til problemer med renovasjonsprosessen autofagi. Flere gener som er identifisert som krefthemmende (tumour supressors) har vist seg å egentlig regulere autofagiprosessen.
- Dette viser at autofagi er vesentlig for å opprettholde den orden som er nødvendig for kontrollert celledeling, forklarer Johansen.
Biologisk kildesortering
For at renovasjon og resirkulering skal være mest mulig effektivt, må søppel kildesorteres. Johansen og medarbeidere oppdaget at dette også var tilfelle for cellens makuleringsmaskineri. Før Johansen og medarbeidere fant dette, trodde man at autofagi var en uselektiv prosess uten kildesortering.
Forskningsgruppen til Johansen studerer proteiner som fungerer som merkelapper for lysosomal nedbrytning. De studerer spesielt proteinene p62 og NBR1 som fungerer som slike merkelapper.
- Det fungerer slik at proteinene p62 og NBR1 fester seg til proteinene som skal makuleres før de omsluttes av ”søppelsekken”, forteller Johansen.
- Vi oppdaget også at merkelappene selv blir makulert, sammen med innholdet de merker, supplerer han.
Merkelapp med flere funksjoner
- Merkelappen p62 er et svært interessant protein i kreftsammenheng fordi det selv deltar i viktige signaleringsveier i cella, forklarer Terje Johansen.
- Kreft oppstår jo ved at signaleringsveier for celledeling forstyrres slik at veksten kommer ut av kontroll, poengterer han.
Terje Johansen og andre har bl.a. vist at p62 er viktig i forsvaret mot oksygenradikaler som kan føre til skade på arvematerialet (som igjen kan forstyrre signalveier og føre til kreft).
- Dette gjør p62 på minst to forskjellige måter. En er å hjelpe til å bryte ned skadde mitokondrier som produserer oksygenradikaler, dvs. å starte makuleringsprosessen. En annen er å indirekte slå på gener som beskytter mot skader, hevder Johansen engasjert.
- Imidlertid viser forsøk i cellekultur og mus at et for høyt nivå av p62 virker kreftfremmende, så dette er et protein som krever nøye regulering. Vi ser nå på hvordan mengden p62 reguleres, fordi mengden av p62 i cellene kan være avgjørende for om p62 opptrer som “venn og beskytter” eller som “fiende og sabotør” som tilrettelegger for kreftutvikling, framholder Johansen.
Kreftcellene utnytter renovasjonssystemet
Som i mange andre sammenhenger, kan både våpen og forsvarsverk utnyttes av fienden, som i denne sammenheng er kreftcellene. Kreftceller deler seg langt hurtigere enn andre celler, og det er en utfordring for svulsten å få nok næring. Når svulsten vokser fort, vil det bli for dårlig blodforsyning til å betjene svulstens behov for næring.
- Det vi ser, er at renovasjonssystemet bidrar til å levere byggesteiner og energi for å dekke kreftcellenes behov, forklarer Johansen.
- Ved manglende levering av næring gjennom blodet, vil kreftcellene bryte ned bestanddeler inne i cellen for å kunne bygge nye som er viktigere for sin egen vekst. Dette gjør de gjennom økt autofagi, fortsetter han.
- Nedbrytningen vil også bidra til kreftcellenes energibalanse, legger han til.
Terje Johansen studerer bilder av celler og kan visualisere søppelsekkene og deres innhold. Foto: Bjørn-Kåre Iversen, Helsefak, UiT
Det er vist at manglende oksygentilførsel til cellene kan øke autofagiprosessen, som er gunstig for kreftcellene. Ellers er det svært mye man ikke vet om hvordan disse mekanismene reguleres og bidrar til kreftsvulstens vekst og utvikling.
- Kreftcellene ser ut til å trenge p62 samtidig som de trenger autofagi, forteller Johansen.
- Hvorfor det er slik er både vi og andre forskningsgrupper i dette feltet svært interessert i å finne ut av, smiler han.
Det man vet, er at alle cellefunksjoner som går galt og bidrar til kreftutvikling, er potensielle angrepspunkter for målrettede medisiner. Utviklingen i kreftbehandling går i retning av angrep på flest mulig av de ødelagte cellefunksjonene. For å kunne utvikle målrettede medisiner må hver mekanisme kjennes i detalj.
- Det er enda et stykke å gå før man kan forvente effektive medisiner som benytter dette angrepspunktet, sier Terje Johansen.
- Men kunnskapsmengden om dette øker formidabelt, og metoder og muligheter for å finne ut av mysteriene er bedre enn noen gang, avslutter han.
Kirkin, V., Lamark, T., Sou, Y.S., Bjørkøy, G., Nunn, J.L., Bruun J-A., Shvets, E., McEwan, D.G., Clausen, T.H., Wild, P., Bilusic, I., Theurillat, J.P., Øvervatn, A., Ishii, T., Elazar, Z., Komatsu, M., Dikic, I. and J ohansen, T. 2009. A role for NBR1 in autophagosomal degradation of ubiqui tinated substrates. Mol. Cell 33: 505-516.
