Arvematerialet vårt er delt inn i ulike gener, hvor ett gen inneholder en bestemt oppskrift for et protein. Genuttrykket, det vil si antallet oppskrifter av et gen, påvirker uttrykket av dette genet i cellen. Kreftceller har ofte et unormalt høyt eller lavt uttrykk av enkelte gener, noe som antas å påvirke sykdomsforløpet. For å oppnå et tilstrekkelig høyt uttrykk av et gen, det vil si mye protein, kan kreftcellen generere flere kopier av dette. For å skru av et gen sletter ofte cellen arvematerialet hvor genet sitter.
En ny studie ved Oslo universitetssykehus, som ble publisert på kreftkonferansen European Association for Cancer Research (EACR) i Oslo i juni, viser at brystsvulster er ulike med hensyn til hvilke deler av arvematerialet som kopieres opp eller slettes. Videre viser studien at det ikke er tilfeldig om det er den nedarvede varianten fra mor eller far som kopieres opp eller slettes på grunn av ulike effekter på genuttrykket i svulsten. I tillegg påvirker den naturlige variasjonen i arvematerialet vårt genutrykket i svulsten (1). Dette kan spille en viktig rolle for hvordan svulsten oppfører seg og hvordan den bør behandles.
Normal variasjon i arvematerialet vårt ser derfor ut til ikke bare å predisponere for brystkreft, men også å ha betydning for selve utviklingsforløpet til svulsten.
Arvelig brystkreft
Cirka 2.800 tilfeller av brystkreft som oppdages i Norge årlig, 5-10 prosent av disse er arvelig brystkreft, resten er såkalt sporadisk brystkreft. Halvparten av tilfellene av arvelig brystkreft er forårsaket av en mutasjon eller feil i genene BRCA1 eller BRCA2. Kvinner med genfeil i BRCA1 får ofte aggressive svulster. Arvelig brystkreft, som skyldes en feil i et av disse to brystkreftgenene, kan arves fra mor eller far. Det er vist at det er mange ulike feil eller mutasjoner som kan oppstå i disse to genene, og som kan føre til kreft. Feil i disse to genene kan føre til både bryst- og eggstokkreft. Kvinner fra familier som har hatt mange brystkrefttilfeller enten på mor- eller farsiden tilbys i dag å få teste seg for slike feil.
Mange sykdommer
De tradisjonelle klassifiseringsmetodene for brystkreft avhenger av visuell informasjon som grad, størrelse og vevstyping (histologi). Nå har utviklingen av metoder for å kartlegge genuttrykket til hele arvematerialet vårt i tillegg gjort det mulig med identifiseringen av såkalte ekspressjonssubgrupper av brystkreft.
Vi vet nå at brystkreft ikke er én sykdom, men at det finnes flere undergrupper av denne kreftsykdommen (2). De første som viste dette var amerikaneren Charles Perou og Therese Sørlie i forskergruppen som ledes av professor Anne-Lise Børresen-Dale ved Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus (Radiumhospitalet). Disse subgruppene av brystkreft ble siden vist å ha forskjellig klinisk utfall (3). Videre har ekspresjonsdata gjort det mulig å dele inn brystkreftpasienter i grupper mhv fordelaktig og ufordelaktig utfall (4, 5), og det er nå klart at de ulike brystkreftsubtypene trenger ulik behandling og oppfølging. Forskergruppen ved Oslo universitetssykehus arbeider videre med å finne ut hva som er den beste behandlingen for de ulike typene.
Sporadisk brystkreft
Brystkreft er den kreftformen som forekommer hyppigst blant kvinner i Norge. Årsaken til brystkreft antas å være en kombinasjon av arv og miljø. Mens arvelig brystkreft har blitt studert i detalj siden oppdagelsen av brystkreft genet BRCA1 i 1990, så er kartlegging av de arvelige komponentene til sporadisk brystkreft foreløpig helt i startfasen.
En av forskergruppene ved Institutt for kreftforskning arbeider nå for å få mer kunnskap om hvorfor brystkreft oppstår uten at det foreligger en ”høypenetrant” mutasjon, såkalt arvelig brystkreft.
Silje H. Nordgard og medarbeider Daniel Nebdal presenterer sin poster ved EACR konferansen i Oslo i juni i år. Foto: Jannikke Ludt
– Vi har alle naturlige variasjoner i arvematerialet vårt. Det vet vi nå som hele det menneskelige arvematerialet, kalt genomet, er kartlagt (6). Vår gruppe arbeider, som del av en større studie, med å kartlegge hvordan den vanlige, nedarvede variasjonen påvirker utviklingen av sporadisk brystkreft, sier Silje Heim Nordgard som presenterte sine siste resultater på EACR konferansen.
– Vi vil også se om denne vanlige, nedarvede variasjonen som finnes hos oss mennesker, gjør noen kvinner mer utsatt for en spesifikk subtype av brystkreft, forteller Nordgard.
– Dette gjør vi for å få mer kunnskap om mekanismer og årsaker til sporadisk brystkreft, legger hun til.
Vanlige variasjoner kan gi økt risiko
SNPer, eller enkelt-base variasjoner i genmaterialet vårt, er mutasjoner i arvematerialet vårt som har fått en viss utbredelse i løpet av vår historie. Disse utgjør den største enkeltkilden til variasjon i genmaterialet vårt. Flere nylig publiserte studier har knyttet enkelte av disse variantene til risikoen for å utvilke brystkreft (7).
– Nå har vi, som en del av en stor, internasjonal studie kalt BCAC, kartlagt vanlige variasjoner og funnet ut at noen av disse faktisk gir en økt risiko for brystkreft, mens andre innebærer en redusert fare. Det er altså naturlige variasjoner som viser seg å kunne gi høyere eller lavere risiko for brystkreft, forteller Nordgard.
– På verdensbasis finnes det nå noen få firmaer som tilbyr testing av noen av disse risikovariantene, men så lenge vi forskere ikke har kunnskap om mekansimene bak risikoen, så er det også vanskelig å vurdere betydning av resultatet av slike tester, poengterer Nordgard.
Forskergruppen Silje Heim Nordgard er en del av, og som ledes av professor Vessela N. Kristensen ønsker derfor i tillegg til å kartlegge hvilke naturlige eksisterende varianter som gir en høyere eller eventuelt lavere risiko for å utvikle brystkreft, å kunne forklare hvorfor de påvirker risikoen for å utvikle brystkreft og mekanismene bak denne økte risikoen.
Studert hundre tusen ulike varianter
Som en del av doktorgradsarbeidet sitt viste Nordgard at arvelige variasjoner påvirker genuttrykket i en kreftsvulst, og at de nylig identifiserte genvariasjonene som predisponerer for sporadisk brystkreft gjør dette ved å påvirke uttrykket av genet. Dette arbeidet la grunnlag for postdoktorprosjektet hvor hun nå studerer hvordan den naturlig eksisterende varisjonen i arvematerialet vårt påvirker genutrykket i brystkreftsvulster, et genuttrykk som en nå vet har innflytelse på hvilken subtype av brystkreft man utvikler og som igjen kan påvirke utfallet av sykdommen.
– Jeg har til nå studert flere enn hundre tusen ulike varianter, og sett at den naturlige variasjonen påvirker genuttrykket i svulsten, forteller Nordgard.
Det er resultatene av alle disse analysene hun presenterte på EACR-konferansen. Videre forklarer hun at det ikke bare er SNPene som påvirker genuttrykket i svulsten. For å oppnå et tilstrekkelig høyt uttrykk av et fordelaktig gen, det vil si mye protein, genererer kreftcellen som nevnt flere kopier av denne delen i arvematerialet. For å skru av et ufordelaktig gen sletter ofte cellen arvematerialet hvor dette genet ligger. Variasjonen i genutrykket mellom brystsvulster er et resultat av arvelig variasjon og effekten av oppkopierte og slettede gener. Forskergruppen vil undersøke om det er den nedarvede varianten fra mor eller far som blir kopiert opp eller slettet.
– Hovedresultatet mitt som jeg viser her, er at det ikke er tilfeldig om det er en variant fra mor eller far som kopieres opp eller slettes når en svulst utvikler seg, forklarer Nordgard. En slik selektiv oppkopiering og sletting kan forklares med at den ene varianten gir et høyere uttrykk av genet, det vil si flere oppskrifter, og det er dermed mer fordelaktig for svulsten å kopiere opp, eller slette den andre kopien, alt ettersom hva svulsten tre nger, forklarer Nordgard videre.
Mer tilpasset behandling
– I sum så kan dette i framtiden gjøre det mulig for oss å ikke bare si noe om hvem som er predisponert for å utvikle sporadisk brystkreft, men også hvilken subtype av kreften de kan utvikle. Dette vil dermed åpne opp for en tettere oppfølging og en mer tilpasset behandling for de ulike brystkrefttypene, avslutter Nordgard.
Silje Heim Nordgard er postdoktor i gruppen til professor Vessela Kristensen ved Institutt for kreftforskning. Hun har mottatt midler til sin postdoktorperiode fra Kreftforeningen. Tidligere har hun publisert i svært anerkjente tidsskrifter, fått flere internasjonale priser og deltatt mye i internasjonalt samarbeid.
Annet hvert år arrangerer The European Association for Cancer Research (EACR) sin store kreftforskningskonferanse. Årets konferanse ble avholdt i Norge. Professor Anne-Lise Børresen-Dale var konferansens president og Kreftforeningen var medarrangør.
1. Nordgard et al. EJC 2010, abstract ved årets EACR konferanse 2. Perou et al. Nature 2000 3. Sørlie et al PNAS 2001 4. 't Veer LJ et al. Nature 2002 5. van d et al. N Engl J Med 2002 6. The Human Genome project. Nature 2003 7. Ripperger et al. Eur J Hum Genet 2008
Gjennom Kreftforeningen får ca. 200 forskere penger til sin forskningsinnsats. De siste 20 årene har Kreftforeningen bevilget over to milliarder kroner til kreftforskning. Takket være forskning og moderne behandling overlever 2 av 3 som får kreft.
